Estudos de biomarcadores mostram que as concentra

Estudos de biomarcadores mostram que as concentrações de proteína amiloide no LCR estão inversamente relacionadas com o grau de doença de Alzheimer. No entanto, quer as placas amiloides quer a diminuição da proteína amiloide podem ser encontradas em idosos sem clínica de disfunção cognitiva, pelo que a amiloidopatia por si só parece ser insuficiente para o desenvolvimento de sintomas de demência. Alguns neurotransmissores parecem ter um papel no contexto da demência de Alzheimer. A disfunção colinérgica parece estar envolvida nos sintomas clínicos de demência. A doença de Alzheimer aparenta estar associada à perda de neurônios colinérgicos uma vez que a acetilcolina modula funções cerebrais superiores como atenção, aprendizagem e memória. Dessa forma, o grau de disfunção cognitiva pode ser associado ao déficit colinérgico presente, o que levanta a questão do potencial papel dos inibidores da acetilcolinesterase. A tentativa de relacionar exposições ambientais, tais como a anestesiaa, ao desenvolvimento de doença de Alzheimer, deve ter por UCB 35625 evidência entre exposição e processos fisiopatológicos subjacentes à doença. Além disso, a cirurgia, por si só, é considerada fomentadora de resposta de estresse inflamatório, podendo promover a patogênese da doença.
Modelos animais Vários estudos geraram evidência no sentido de que os agentes anestésicos pudessem contribuir ou mesmo exacerbar doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer.22, 23 Enquanto alguns estudos demonstraram alterações nos níveis de citosinas e proteína tau do líquido LCR humano posteriormente a anestesia/cirurgia, coincidentes com os níveis encontrados em pacientes com essa demência, outros não encontraram contributo significativo da anestesia e cirurgia no seu desenvolvimento.24, 25 O uso de modelos animais permite a exploração dos mecanismos através dos quais os anestésicos possam estar envolvidos na patogenia da doença de Alzheimer. Um estudo piloto nesta área, in vitro – que usou um modelo de células livres – demonstrou que anestésicos voláteis como o halotano, o isoflurano e o sevoflurano poderiam potenciar a oligomerização e a citotoxidade dos peptídeos amiloides relacionados com a doença de Alzheimer. De referir que a oligomerização da proteína amiloide com halotano foi dose‐dependente e que as doses usadas foram elevadas (∼4 MAC). O efeito permaneceu horas após a Genomic (chromosomal) DNA clone retirada do anestésico volátil. Estudos in vitro e em animais demonstraram que o uso de isoflurano a 1,4% e sevoflurano a 2,5% durante duas horas potencia o processamento da proteína precursora amiloide em proteína amiloide, aumentando os seus níveis cerebrais em ratinhos wild type (com cinco meses), o que conduz à ativação da caspase‐3 e causa apoptose neuronal.27, 28 Um estudo recente reportou que a anestesia com sevoflurano a 2,1% durante seis horas pode induzir a ativação da caspase‐3 e o aumento dos níveis de proteína amiloide no cérebro de ratinhos naive com seis dias e ratinhos transgênicos para a doença de Alzheimer (mutação da proteína precursora amiloide), esses últimos podem ser mais vulneráveis à neurotoxicidade. Demonstrou, assim, que certos modelos de ratinho têm um risco aumentado de desenvolvimento de doença de Alzheimer. Em 2008 um grupo de trabalho expôs ratinhos transgênicos (mutação para expressão da proteína precursora amiloide humana) de 12 meses e ratinhos não transgênicos da mesma ninhada ao isoflurano e ao halotano durante 120 minutos por dia durante cinco dias. Concluiu que no rato transgênico houve sobrecarga de placas de proteína amiloide após uso de halotano e agregação de proteína tau após exposição à isoflurano. No entanto, não foi encontrada alteração no desempenho cognitivo no ratinho mutante, não foi encontrado efeito dos anestésicos voláteis sobre a apoptose quer no ratinho transgênico quer no controle e não se verificou dissociação entre a geração de placas amiloide (halotano – ratinho mutante) versus declínio do desempenho cognitivo (isoflurano – ratinho controle). Mais tarde, com o mesmo modelo de ratinhos, os animais foram expostos a isoflurano 20‐30 minutos duas vezes por semana durante três meses e constatou‐se que apresentavam diminuição comportamental e aumento da mortalidade. Respostas similares à doença de Alzheimer foram também identificadas no ratinho transgênico, como número aumentado de células apoptóticas, reduzida autofagia, redução da astroglia e aumento da resposta da microglia, bem como aumento dos agregados de proteína amiloide.